세포 신호 전달과 세포 주기

4장 · 세포 신호 전달과 세포 주기

신호와 그로 인해 일어나는 세포 분열

세포는 분자로 서로 소통합니다. 신호가 도착하면 수용체가 이를 붙잡고, 세포 안의 단백질 사슬이 신호를 전달해 무언가가 바뀝니다. 유전자가 켜지거나, 효소가 일을 시작하거나, 세포가 분열합니다.

오른쪽에서는 에피네프린 한 분자가 간세포의 수용체에 결합합니다. 세포 안에서는 각 단백질이 다음 단백질 여러 개를 켜기 때문에, 표면의 신호 하나가 글리코젠을 분해하는 수천 개의 활성 효소로 끝납니다.

이 단원에서는 이런 신호를 따라갑니다. 신호가 얼마나 멀리 가는지, 수용체가 신호를 어떻게 반응으로 바꾸는지, 경로가 망가지면 어떻게 되는지, 되먹임이 몸을 어떻게 안정하게 유지하는지를 봅니다. 이어서 성장과 회복에 가장 중요한 반응인 세포 주기와, 이를 조절하는 신호와 검문점을 다룹니다. 이 조절이 무너지면 암이 생깁니다.

4.1 · 세포 간 의사소통

접촉, 국소, 원거리 방식

신호는 한 세포가 내보내고 다른 세포가 감지하는 분자(리간드)입니다. 신호가 이동해야 하는 거리에 따라 신호 전달은 세 가지로 나뉩니다.

직접 접촉. 동물 세포는 간극 결합으로, 식물 세포는 원형질 연락사로 이어져 세포질을 공유합니다. 이온과 작은 분자가 바로 통과합니다. 한 세포 표면의 단백질이 다른 세포의 수용체에 결합하는 접촉으로도 신호를 보낼 수 있습니다. 항원을 제시하는 면역 세포가 이 방식으로 보조 T세포를 활성화합니다.

국소 신호 전달. 세포가 국소 조절 물질을 분비하면 이것이 주변 세포로 확산됩니다(측분비 신호 전달). 성장 인자가 이렇게 작용하며, 배아의 모르포겐은 세포에게 자신의 위치를 알려 줍니다. 시냅스에서는 뉴런이 좁은 틈 너머 한 표적에 신경전달물질을 내보냅니다. 세균도 신호를 내보냅니다. 세포 수가 충분해지면 신호가 문턱값에 이르고 집단이 함께 반응합니다(정족수 감지).

장거리 신호 전달. 내분비 세포는 호르몬을 혈액으로 내보내고, 혈액이 이를 온몸으로 실어 나릅니다. 인슐린, 사람 성장 호르몬, 갑상샘 호르몬, 테스토스테론, 에스트로젠이 그 예입니다. 식물은 호르몬을 관다발 조직으로 보내거나, 에틸렌처럼 공기 중으로 보냅니다.

신호는 많은 세포에 닿지만 맞는 수용체가 있는 세포만 반응합니다. 그림에서 호르몬은 수용체가 없는 세포는 그냥 지나치고, 수용체가 있는 세포에 작용합니다.

4.2 · 신호 전달 입문

수용, 전달, 반응

모든 신호 전달 경로에는 세 단계가 있습니다. 수용: 리간드가 수용체에 결합합니다. 신호 변환: 수용체의 모양이 바뀌고 일련의 분자를 거쳐 신호가 전달됩니다. 반응: 세포가 무언가를 합니다.

수용체는 결합 부위가 리간드의 모양과 전하에 맞는 단백질입니다. 효소의 활성 부위가 기질에 맞는 것과 같습니다. 그래서 신호는 그 수용체를 가진 세포에만 작용하고, 모양이 비슷한 분자가 신호를 막거나 흉내 낼 수 있습니다.

수용체의 위치는 리간드에 따라 달라집니다.

왼쪽에서는 물에 녹는 리간드가 이중층을 통과하지 못하고 막 수용체에 결합하며, 수용체의 모양 변화가 세포 안의 전달 단백질에 닿습니다. 오른쪽에서는 스테로이드가 이중층을 확산해 통과해 세포질의 수용체와 결합하고, 이 쌍이 유전자를 켜는 전사 인자로 핵에 들어갑니다.

반응에는 유전자 발현, 효소 활성, 세포 골격의 변화, 세포 분열, 세포 사멸이 있습니다. 많은 경로는 단백질 변형, 대개 인산기를 단백질에 차례로 붙이는 방식으로 여기에 이릅니다.

4.3 · 신호 전달 경로

2차 전달자, 인산화효소, 신호 증폭

에피네프린(아드레날린)은 간세포에게 포도당을 내보내라고 알립니다. 에피네프린은 세포 안으로 들어가지 않고, 단백질 사슬이 그 메시지를 안으로 전달합니다.

에피네프린은 막을 일곱 번 가로지르는 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 결합합니다. 수용체의 모양이 바뀌어 G 단백질을 활성화하고, G 단백질은 GDP를 GTP로 바꾸어 아데닐산 고리화효소를 켭니다. 이 효소는 ATP를 고리형 AMP(cAMP)로 바꿉니다. cAMP는 2차 전달자로, 작고 빨리 만들어지며 세포질로 확산됩니다. (Ca²⁺과 IP₃는 다른 경로의 2차 전달자입니다.)

cAMP는 단백질 인산화효소 A를 활성화합니다. 인산화효소는 ATP의 인산기를 다른 단백질로 옮겨 그 모양과 활성을 바꿉니다. 인산화효소가 인산화효소를 인산화하는 인산화 연쇄 반응이 이어지다가, 마지막 효소가 글리코젠 인산화효소를 활성화하고 이 효소가 글리코젠에서 포도당을 잘라 냅니다. 탈인산화효소가 인산기를 떼어 내므로 신호가 멈추면 경로도 꺼집니다.

신호 증폭. 각 단계는 다음 단계의 효소를 여러 개 활성화합니다. 각 단계의 수치는 다음과 같습니다.

증폭률은 곱해집니다. $10\times100\times0.5\times10\times10\times100 = 5\times10^{6}$. 여러 단계로 이루어진 연쇄 반응은 신호를 조절할 자리도 더 많고, 신호 하나가 여러 반응으로 갈라지게도 합니다.

다른 수용체는 다르게 작동합니다. 수용체 타이로신 인산화효소는 리간드가 결합하면 쌍을 이루어 스스로를 인산화하며, 여러 경로를 한꺼번에 시작합니다. 리간드 개폐 이온 통로는 열려서 이온을 통과시킵니다.

4.3 · 신호 전달 경로의 변화

돌연변이, 약물, 독소

반응은 경로의 모든 연결 고리가 제대로여야 정상적으로 일어납니다. 돌연변이나 화학 물질로 구성 요소 하나라도 바뀌면 반응도 바뀝니다.

오른쪽에서는 같은 경로 세 개가 동일한 리간드 펄스(회색 곡선)를 받습니다.

돌연변이. 수용체의 결합 도메인이 바뀌면 리간드와 결합하지 못할 수 있고, 다른 부분이 바뀌면 리간드 없이도 신호를 보낼 수 있습니다. 더 이상 꺼지지 않는 전달 단백질은 세포에게 계속 분열하라고 알립니다. 이런 돌연변이 Ras 단백질이 많은 암에서 발견됩니다.

화학 물질. 길항제는 수용체를 활성화하지 않고 결합합니다. 베타 차단제는 심장에 있는 에피네프린 수용체를 차지해 혈압을 낮추고, 항히스타민제는 히스타민 수용체를 막습니다. 작용제는 리간드를 흉내 냅니다. 콜레라 독소는 장 세포의 G 단백질을 바꿔 계속 활성 상태로 만듭니다. cAMP가 높게 유지되어 세포가 Cl⁻을 내보내고 물이 따라 나와 심한 설사를 일으킵니다.

질병도 같은 논리를 따릅니다. 제2형 당뇨병에서는 표적 세포가 인슐린에 약하게 반응하므로 신호는 보내졌지만 반응이 부족합니다.

4.4 · 음성 피드백

변화가 스스로 교정을 일으킨다

음성 피드백에서는 반응이 그 반응을 일으킨 변화를 억제하여, 계를 설정값으로 되돌립니다. 몸은 이 방식으로 혈당, 체온, 수분 균형을 거의 일정하게 유지합니다. 이것이 항상성입니다.

식사 후에는 혈당이 올라갑니다. 이자의 β세포가 이를 감지하여 인슐린을 분비합니다. 인슐린은 간, 근육, 지방 세포가 포도당을 흡수하도록 하고 간이 포도당을 글리코젠으로 저장하도록 신호를 보내므로, 혈당이 다시 내려갑니다. 혈당이 설정값 아래로 떨어지면 α세포가 글루카곤을 분비하고, 간이 글리코젠을 분해하여 혈당이 다시 올라갑니다.

혈당은 식후 약 29분에 최고에 이르고, 120분이 되면 다시 90 mg/dL에 가까워집니다. 인슐린은 혈당과 함께 올라가고 혈당이 돌아오면 내려갑니다. 교정 작용이 스스로 꺼지는 것입니다.

고리가 끊어질 때. 제1형 당뇨병에서는 β세포가 파괴되어 인슐린이 만들어지지 않습니다(회색 곡선). 혈당이 높게 시작하여 계속 높게 유지됩니다. 그레이브스병에서는 항체가 갑상샘 자신의 조절 호르몬처럼 갑상샘을 자극합니다. 갑상샘은 호르몬을 점점 더 많이 만들지만, 이 호르몬은 더 이상 자극을 멈추게 하지 못합니다.

4.4 · 양성 피드백

변화가 스스로를 더 키운다

양성 피드백에서는 반응이 그 반응을 일으킨 변화를 증폭하여, 계를 출발점에서 더 멀어지게 합니다. 빠르게 끝나야 하는 현상에 쓰이며, 고리 바깥의 무언가가 이를 끝내야 합니다.

분만. 아기의 머리가 자궁경부를 늘입니다. 신경이 뇌에 신호를 보내고, 뇌하수체 후엽이 옥시토신을 분비합니다. 옥시토신은 자궁을 더 세게 수축시키고, 그러면 자궁경부가 더 늘어나 옥시토신이 더 분비됩니다. 그림에서는 매번의 수축이 직전 수축의 1.45배입니다. 출산으로 늘어남이 사라지면 고리가 멈춥니다.

수유. 아기가 젖을 빨면 젖을 내보내는 호르몬이 분비되어 아기가 더 빨게 됩니다. 젖떼기가 이를 끝냅니다. 과일의 숙성. 익는 과일은 에틸렌 기체를 만들고, 이는 자신과 이웃 과일의 숙성을 빠르게 합니다. 혈액 응고. 상처 부위의 혈소판은 더 많은 혈소판을 끌어들이는 물질을 분비하며, 상처가 막힐 때까지 이어집니다.

4.5 · 세포 주기

간기, 이어서 분열

세포 주기는 한 번의 분열에서 다음 분열까지 세포가 거치는 생애입니다. 대부분은 세포가 자라고 DNA를 복제하는 간기이고, 짧은 M기에 세포가 분열합니다.

배양한 사람 세포에서는 한 주기 전체가 약 24시간 걸리고, 그중 23시간이 간기입니다. 그래프에서 세포당 DNA 양은 S기 동안 2C에서 4C로 두 배가 되고, G₂기와 유사분열 동안 4C를 유지하며, 한 세포가 두 세포가 되면 절반으로 줄어듭니다.

S기 이후 사람 세포의 염색체 46개는 각각 동원체에서 붙어 있는 동일한 두 자매 염색분체로 이루어집니다. 염색체는 46개, 염색분체는 92개입니다. 유사분열은 각 쌍에서 하나씩을 두 딸세포에 나누어 주므로, 두 딸세포 모두 46개를 갖고 모세포와 유전적으로 동일합니다. 유사분열은 몸을 자라게 하고 조직을 재생하며, 많은 생물이 무성 생식을 하는 방법이기도 합니다.

G₀기. 특수화된 세포는 흔히 세포 주기에서 벗어나 분열을 멈춥니다. 성숙한 신경 세포와 근육 세포 대부분은 G₀기에 머물지만, 간세포는 간이 손상되면 다시 세포 주기로 돌아올 수 있습니다.

한 장면으로 시간 구하기. 분열 중인 세포 표본에서 각 단계에 있는 세포의 비율은 주기 중 그 단계에 쓰인 시간의 비율과 같습니다. 480개 중 20개의 세포가 유사분열 중이면, M기는 20/480 × 24 h = 1.0 h 동안 지속됩니다.

4.5 · 유사 분열

복제, 정렬, 분리

유사분열은 게놈의 완전한 복사본 하나를 각 딸세포에 나누어 줍니다. 순서대로 진행됩니다. S기에 이미 복제된 염색체가 응축되고, 세포 가운데에 정렬하며, 양 끝으로 분리됩니다.

오른쪽 세포는 2n = 4입니다. 상동 염색체 두 쌍이 있고, 빨간색은 한쪽 부모에게서, 파란색은 다른 쪽 부모에게서 온 것입니다. 이것은 연속적인 과정이며, 흔히 쓰는 이름은 그 단계를 나타냅니다.

전기. 염색질이 응축되어 조밀한 염색체가 되며, 각 염색체는 두 자매 염색분체로 이루어집니다. 핵막이 분해되고, 두 중심체가 서로 멀어지며 그 사이에 미세소관으로 된 방추사가 자랍니다.

중기. 양 극에서 뻗은 미세소관이 각 염색체의 동원체에 붙는데, 자매 염색분체 하나에 하나씩 붙고, 염색체는 중기판에 늘어섭니다.

후기. 자매 염색분체가 분리되어 양 극으로 끌려갑니다. 이제 각 염색분체는 독립된 염색체입니다. 잠시 동안 세포는 8를 가집니다.

말기와 세포질 분열. 각 염색체 세트 둘레에 핵막이 만들어지고 염색체가 풀어집니다. 세포질 분열은 세포질을 나눕니다. 동물 세포는 분열고랑에서 잘록해져 둘로 나뉘고, 식물 세포는 가운데에 세포판을 만듭니다.

AP 시험은 단계의 이름이 아니라 이 사건들의 순서(복제, 정렬, 분리)와 각각이 이루는 일을 묻습니다.

4.6 · 세포 주기의 조절

체크포인트, 사이클린, CDK

세포는 분열해야 할 때만 분열합니다. 체크포인트에서는 조건이 갖추어질 때까지 세포 주기가 멈춥니다.

G₁ 체크포인트를 통과하지 못한 세포는 S기에 들어가지 않으며, G₀기로 들어갈 수도 있습니다. M 체크포인트를 통과하지 못한 세포는 중기에서 멈추므로 염색체를 잃지 않습니다.

사이클린과 CDK. 사이클린 의존성 인산화 효소(CDK)는 세포 주기 내내 존재하지만 사이클린과 결합할 때만 활성화됩니다. 사이클린은 간기 동안 꾸준히 만들어지다가(빨간 곡선) 유사분열에서 분해됩니다. 사이클린이 충분히 쌓이면 사이클린–CDK 복합체가 세포를 다음 단계로 이끄는 단백질들을 인산화합니다. 유사분열을 일으키는 복합체는 MPF(파란색)입니다. 후기에 사이클린이 분해되면 MPF가 꺼지고 세포는 분열을 마칠 수 있습니다.

바깥에서 오는 신호도 여기에 영향을 줍니다. 상처 부위의 혈소판 유래 성장 인자 같은 성장 인자는 수용체에 결합하여 사이클린 수준을 높이는 경로를 시작하고, 세포가 G₁ 체크포인트를 지나도록 밀어 줍니다.

4.6 · 암과 세포 자멸사

조절이 실패할 때

세포 주기가 교란되면 두 가지 결과 중 하나로 끝날 수 있습니다. 분열하지 말아야 할 때 분열하는 세포가 생기거나, 죽도록 유도되는 세포가 생깁니다.

암은 통제되지 않는 세포 분열이며, 세포 주기를 조절하는 유전자의 돌연변이로 일어납니다. 배양 접시의 정상 세포는 서로 닿으면 분열을 멈추고(밀도 의존성 억제), 표면에 붙어 있을 때만 분열합니다(부착 의존성). 암세포는 둘 다 무시하고 쌓여서 종양이 됩니다.

두 종류의 유전자가 관여합니다. 원발암유전자는 성장 인자 수용체와 신호 전달 단백질처럼 분열을 촉진하는 단백질을 암호화합니다. 이것이 지나치게 활성화되는 돌연변이, 즉 발암유전자는 가속 페달을 계속 밟고 있는 것과 같습니다. 종양 억제 유전자는 브레이크를 암호화합니다. 가장 잘 알려진 p53은 DNA가 손상되면 세포 주기를 멈추고, 손상을 복구할 수 없으면 세포 자멸사를 시작합니다. 암은 보통 하나의 세포 계통에서 이런 돌연변이가 여러 개 필요합니다.

세포 자멸사는 예정된 세포 죽음입니다. 세포가 쪼그라들고 DNA가 잘리며, 막으로 싸인 조각들로 쪼개져 다른 세포에 삼켜지므로 내용물이 조직으로 쏟아지지 않습니다. 이는 손상된 세포를 없애고 몸의 모양을 만듭니다. 사람 배아에서는 손가락 사이의 조직을 없앱니다.

두 배가 되기. 1,000개의 세포에서 시작하여 24시간마다 두 배가 되는 암세포 배양:

$N = N_0 \cdot 2^{t/T_d}$: 96 h 후, 4번 두 배가 되어 세포 수는 16배입니다.