Komunikasi sel dan siklus sel · AP Biology

Bab 4 · Komunikasi sel dan siklus sel

sinyal, dan pembelahan yang dipicunya

Sel berkomunikasi satu sama lain dengan molekul. Sebuah sinyal tiba, reseptor menangkapnya, dan rantai protein di dalam sel meneruskannya sampai sesuatu berubah: gen menyala, enzim mulai bekerja, sel membelah.

Di sebelah kanan, satu molekul epinefrin berikatan dengan reseptor pada sel hati. Di dalam sel, setiap protein mengaktifkan beberapa protein berikutnya, sehingga satu sinyal di permukaan berakhir sebagai ribuan enzim aktif yang menguraikan glikogen.

Bab ini mengikuti sinyal semacam itu: seberapa jauh sinyal menjalar, bagaimana reseptor mengubahnya menjadi respons, apa yang terjadi saat jalur rusak, dan bagaimana umpan balik menjaga tubuh tetap stabil. Lalu bab ini beralih ke respons yang paling penting untuk pertumbuhan dan perbaikan, yaitu siklus sel, serta sinyal dan titik periksa yang mengendalikannya. Ketika kendali itu gagal, hasilnya adalah kanker.

4.1 · Komunikasi sel

melalui kontak, secara lokal, dan jarak jauh

Sinyal adalah molekul (ligan) yang dilepaskan satu sel dan dideteksi sel lain. Jarak yang harus ditempuhnya membagi pensinyalan menjadi tiga jenis.

Kontak langsung. Sel hewan yang dihubungkan oleh taut celah (gap junction), dan sel tumbuhan yang dihubungkan oleh plasmodesmata, berbagi sitoplasma: ion dan molekul kecil langsung berpindah. Sel juga dapat memberi sinyal lewat sentuhan, ketika protein di permukaan satu sel berikatan dengan reseptor di sel lain. Sel imun yang menyajikan antigen mengaktifkan sel T penolong dengan cara ini.

Pensinyalan lokal. Sel mengeluarkan regulator lokal yang berdifusi ke sel di dekatnya (pensinyalan parakrin). Faktor pertumbuhan bekerja dengan cara ini, dan morfogen pada embrio memberi tahu sel posisinya. Pada sinapsis, neuron melepaskan neurotransmiter melintasi celah sempit ke satu target. Bakteri juga melepaskan sinyal: ketika jumlah sel cukup banyak, sinyal mencapai ambang dan populasi merespons bersama (penginderaan kuorum).

Pensinyalan jarak jauh. Sel endokrin melepaskan hormon ke dalam darah, yang membawanya ke seluruh tubuh: insulin, hormon pertumbuhan manusia, hormon tiroid, testosteron, dan estrogen. Tumbuhan mengirim hormon melalui jaringan pembuluhnya, atau, seperti etilena, melalui udara.

Sinyal menjangkau banyak sel, tetapi hanya sel dengan reseptor yang cocok yang merespons. Pada gambar, hormon melewati sel yang tidak punya reseptor dan bekerja pada sel yang memilikinya.

4.2 · Pengantar transduksi sinyal

penerimaan, transduksi, respons

Setiap jalur pensinyalan memiliki tiga tahap. Penerimaan: ligan berikatan dengan reseptornya. Transduksi: reseptor berubah bentuk dan meneruskan sinyal melalui serangkaian molekul. Respons: sel melakukan sesuatu.

Reseptor adalah protein yang sisi pengikatannya cocok dengan bentuk dan muatan ligannya, seperti sisi aktif enzim yang cocok dengan substratnya. Itulah sebabnya sinyal hanya bekerja pada sel yang memiliki reseptornya, dan mengapa molekul berbentuk mirip dapat memblokir atau meniru sinyal itu.

Letak reseptor bergantung pada ligannya:

ligan	contoh	reseptor
polar atau besar	epinefrin, insulin, sebagian besar peptida	pada membran plasma, sisi pengikatan di luar
kecil, nonpolar	hormon steroid (testosteron, estrogen), hormon tiroid	di sitoplasma atau inti

Di sebelah kiri, ligan yang larut dalam air tidak dapat menembus lapisan ganda; ligan itu berikatan dengan reseptor membran yang perubahan bentuknya sampai ke protein relai di dalam. Di sebelah kanan, steroid berdifusi menembus lapisan ganda, berikatan dengan reseptor di sitoplasma, dan pasangan itu masuk ke inti sebagai faktor transkripsi yang mengaktifkan gen.

Respons mencakup perubahan ekspresi gen, aktivitas enzim, sitoskeleton, pembelahan sel, dan kematian sel. Banyak jalur mencapainya melalui modifikasi protein, paling sering dengan menambahkan gugus fosfat, satu protein demi satu protein.

4.3 · Jalur transduksi sinyal

pembawa pesan kedua, kinase, dan amplifikasi

Epinefrin (adrenalin) memerintahkan sel hati untuk melepaskan glukosa. Epinefrin tidak pernah masuk ke sel; rantai protein membawa pesannya ke dalam.

Epinefrin berikatan dengan reseptor berpasangan protein G (GPCR), yang menembus membran tujuh kali. Reseptor berubah bentuk dan mengaktifkan protein G, yang menukar GDP dengan GTP dan mengaktifkan enzim adenilil siklase. Enzim itu mengubah ATP menjadi AMP siklik (cAMP), sebuah pembawa pesan kedua: kecil, cepat dibuat, dan berdifusi di sitoplasma. (Ca²⁺ dan IP₃ adalah pembawa pesan kedua pada jalur lain.)

cAMP mengaktifkan protein kinase A. Kinase memindahkan gugus fosfat dari ATP ke protein lain, mengubah bentuk dan aktivitasnya. Kinase memfosforilasi kinase, sebuah kaskade fosforilasi, sampai kinase terakhir mengaktifkan glikogen fosforilase, yang memotong glukosa dari glikogen. Fosfatase melepaskan fosfat, sehingga jalur mati ketika sinyal berhenti.

Amplifikasi. Setiap langkah mengaktifkan banyak salinan langkah berikutnya. Dengan angka-angka ini untuk tiap langkah:

satu molekul epinefrin menghasilkan	molekul
reseptor yang terikat epinefrin	1
protein G aktif, masing-masing mengaktifkan satu adenilil siklase	10
cAMP	1,000
protein kinase A aktif	500
fosforilase kinase aktif	5,000
glikogen fosforilase aktif	50,000
glukosa 1-fosfat yang dilepas dari glikogen	5,000,000

Penguatan itu dikalikan: $10\times100\times0.5\times10\times10\times100 = 5\times10^{6}$ . Kaskade dengan beberapa langkah juga memberi lebih banyak tempat untuk mengatur sinyal, dan memungkinkan satu sinyal bercabang ke beberapa respons.

Reseptor lain bekerja secara berbeda. Reseptor tirosin kinase berpasangan ketika ligannya berikatan dan memfosforilasi dirinya sendiri, memulai beberapa jalur sekaligus. Kanal ion berpintu ligan terbuka untuk melewatkan ion.

4.3 · Perubahan pada jalur transduksi sinyal

mutasi, obat, dan toksin

Respons hanya sebaik setiap mata rantai pada jalurnya. Ubah komponen apa pun, lewat mutasi atau bahan kimia, dan responsnya ikut berubah.

Di sebelah kanan, tiga salinan satu jalur menerima denyut ligan yang sama (kurva abu-abu):

jalur	yang berubah	respons
normal	tidak ada	aktif selama ligan terikat, mati setelahnya
reseptor terblokir	antagonis mengisi sisi pengikatan	tidak ada, berapa pun jumlah ligan
relai selalu aktif	mutasi membuat relai tetap aktif	selalu aktif, dengan atau tanpa ligan

Mutasi. Perubahan pada domain pengikatan reseptor dapat membuatnya tidak mampu mengikat ligannya; perubahan di bagian lain dapat membuatnya terus memberi sinyal tanpa ligan sama sekali. Protein relai yang tidak lagi bisa dimatikan terus menyuruh sel membelah; protein Ras termutasi semacam ini ditemukan pada banyak kanker.

Bahan kimia. Antagonis berikatan dengan reseptor tanpa mengaktifkannya: penghambat beta menempati reseptor epinefrin pada jantung dan menurunkan tekanan darah, dan antihistamin memblokir reseptor histamin. Agonis meniru ligan. Toksin kolera mengubah protein G pada sel usus sehingga tetap aktif; cAMP tetap tinggi, sel memompa keluar Cl⁻, dan air mengikutinya, menyebabkan diare berat.

Penyakit mengikuti logika yang sama: pada diabetes tipe 2, sel target merespons insulin dengan lemah, sehingga sinyal dikirim tetapi responsnya kurang.

4.4 · Umpan balik negatif

suatu perubahan memicu koreksinya sendiri

Pada umpan balik negatif, respons melawan perubahan yang menyebabkannya, sehingga sistem kembali ke titik setel-nya. Dengan cara inilah tubuh menjaga glukosa darah, suhu, dan keseimbangan air tetap hampir konstan: homeostasis.

Setelah makan, glukosa darah naik. Sel β di pankreas mendeteksinya dan melepaskan insulin. Insulin memberi sinyal kepada sel hati, otot, dan lemak untuk menyerap glukosa, dan kepada hati untuk menyimpannya sebagai glikogen, sehingga glukosa turun kembali. Ketika glukosa turun di bawah titik setel, sel α melepaskan glukagon, hati memecah glikogen, dan glukosa naik lagi.

menit setelah makan	0	30	60	90	120	180
glukosa (mg/dL)	90	139	126	111	101	93
insulin (µU/mL)	8	67	59	41	28	14

Glukosa mencapai puncak sekitar 29 menit setelah makan dan mendekati 90 mg/dL lagi pada menit ke-120. Insulin naik bersama glukosa dan turun setelah glukosa kembali: koreksi ini mematikan dirinya sendiri.

Ketika lingkaran umpan balik rusak. Pada diabetes tipe 1, sel β dihancurkan dan insulin tidak dibuat (kurva abu-abu): glukosa mulai tinggi dan tetap tinggi. Pada penyakit Graves, antibodi merangsang tiroid seperti yang dilakukan hormon pengaturnya sendiri; tiroid membuat hormon makin banyak, yang tidak lagi mematikan rangsangannya.

4.4 · Umpan balik positif

suatu perubahan yang mendorong dirinya sendiri semakin jauh

Pada umpan balik positif, respons memperkuat perubahan yang menyebabkannya, menggerakkan sistem makin jauh dari keadaan awal. Mekanisme ini dipakai untuk peristiwa yang harus selesai dengan cepat, dan sesuatu di luar lingkaran harus mengakhirinya.

Persalinan. Kepala bayi meregangkan serviks. Saraf memberi sinyal ke otak, dan hipofisis posterior melepaskan oksitosin. Oksitosin membuat rahim berkontraksi lebih kuat, yang meregangkan serviks lebih jauh, yang melepaskan lebih banyak oksitosin. Pada gambar, setiap kontraksi 1.45 kali kontraksi sebelumnya. Kelahiran menghilangkan regangan, dan lingkaran berhenti.

Laktasi. Bayi yang menyusu memicu hormon yang mengeluarkan susu, sehingga bayi menyusu lebih banyak; penyapihan mengakhirinya. Pematangan buah. Buah yang matang membuat gas etilen, yang mempercepat pematangan pada buah itu sendiri dan buah di dekatnya. Pembekuan darah. Trombosit pada luka melepaskan zat kimia yang menarik lebih banyak trombosit, sampai luka tertutup.

	umpan balik negatif	umpan balik positif
responsnya	melawan perubahan	memperkuat perubahan
hasilnya	kestabilan di sekitar titik setel	perubahan cepat yang tuntas
contoh	glukosa darah, suhu tubuh	persalinan, laktasi, pematangan buah

4.5 · Siklus sel

interfase, lalu pembelahan

Siklus sel adalah kehidupan sel dari satu pembelahan ke pembelahan berikutnya. Sebagian besarnya adalah interfase, ketika sel tumbuh dan menggandakan DNA-nya; fase M yang singkat membelahnya.

fase	yang terjadi	jam
G₁	pertumbuhan; sel membuat protein dan organel	11
S	sintesis DNA: setiap kromosom direplikasi	8
G₂	pertumbuhan lanjutan; sel bersiap membelah	4
M	mitosis, lalu sitokinesis	1

Pada sel manusia dalam kultur, seluruh siklus berlangsung sekitar 24 jam, 23 jam di antaranya adalah interfase. Pada grafik, DNA per sel berlipat ganda dari 2C menjadi 4C selama S, tetap 4C selama G₂ dan mitosis, dan menjadi setengahnya ketika satu sel menjadi dua.

Setelah S, masing-masing dari 46 kromosom sel manusia terdiri dari dua kromatid kembar identik yang terhubung pada sentromer: 46 kromosom, 92 kromatid. Mitosis memberikan satu dari setiap pasangan kepada tiap sel anak, sehingga keduanya memperoleh 46 dan identik secara genetik dengan induknya. Mitosis membangun tubuh yang tumbuh, memperbaiki jaringan, dan menjadi cara banyak organisme berkembang biak secara aseksual.

G₀. Sel yang berspesialisasi sering keluar dari siklus dan berhenti membelah. Sebagian besar sel saraf dan otot dewasa tetap berada di G₀; sel hati dapat kembali ke siklus ketika hati cedera.

Menentukan waktu dari satu cuplikan. Pada sampel sel yang sedang membelah, fraksi sel pada tiap fase sama dengan fraksi siklus yang dihabiskan di fase itu. Jika 20 dari 480 sel berada dalam mitosis, M berlangsung 20/480 × 24 jam = 1.0 jam.

4.5 · Mitosis

replikasi, penjajaran, pemisahan

Mitosis membagikan satu salinan lengkap genom kepada setiap sel anak. Prosesnya berurutan: kromosom yang sudah direplikasi pada S mengalami kondensasi, menjajar di tengah sel, dan berpisah ke ujung yang berlawanan.

Sel di sebelah kanan memiliki 2n = 4: dua pasang kromosom homolog, merah dari satu induk, biru dari induk lainnya. Prosesnya berkesinambungan; nama-nama yang lazim hanya menandai tahapannya.

Profase. Kromatin mengondensasi menjadi kromosom padat, masing-masing terdiri dari dua kromatid kembar. Selubung inti terurai, dan dua sentrosom bergerak saling menjauh, menumbuhkan gelendong mikrotubulus di antara keduanya.

Metafase. Mikrotubulus dari kutub yang berlawanan melekat pada sentromer tiap kromosom, satu pada setiap kromatid kembar, dan kromosom berbaris pada lempeng metafase.

Anafase. Kromatid kembar berpisah dan ditarik ke kutub yang berlawanan. Setiap kromatid kini menjadi kromosom tersendiri: untuk sesaat sel memiliki 8.

Telofase dan sitokinesis. Selubung inti terbentuk di sekeliling tiap set, dan kromosom mengendur. Sitokinesis membagi sitoplasma: sel hewan terjepit menjadi dua pada alur pembelahan; sel tumbuhan membangun lempeng sel di bagian tengah.

	kromosom	kromatid (molekul DNA)
G₁	4	4
G₂ sampai metafase	4	8
anafase	8	8
setiap sel anak	4	4

Ujian AP menanyakan urutan peristiwa ini (replikasi, penjajaran, pemisahan) dan apa yang dicapai masing-masing, bukan nama fasenya.

4.6 · Pengaturan siklus sel

titik periksa, siklin, dan CDK

Sel membelah hanya ketika seharusnya. Pada titik pemeriksaan, siklus berhenti sampai kondisinya tepat.

titik pemeriksaan	yang dipertanyakan
titik periksa G₁	Apakah sel sudah cukup besar, apakah nutrisi dan faktor pertumbuhan tersedia, dan apakah DNA tidak rusak?
titik periksa G₂	Apakah seluruh DNA sudah direplikasi, dan apakah tidak rusak?
titik periksa M	Apakah setiap kromosom melekat pada serabut gelendong dari kedua kutub?

Sel yang gagal pada titik pemeriksaan G₁ tidak masuk ke S; sel itu mungkin masuk ke G₀. Sel yang gagal pada titik pemeriksaan M tertahan di metafase, sehingga tidak ada kromosom yang hilang.

Siklin dan CDK. Kinase bergantung siklin (CDK) ada sepanjang siklus tetapi aktif hanya ketika terikat pada siklin. Siklin dibuat terus-menerus selama interfase (kurva merah) dan dihancurkan pada mitosis. Setelah cukup banyak siklin terkumpul, kompleks siklin–CDK memfosforilasi protein yang membawa sel ke tahap berikutnya. Kompleks yang memicu mitosis adalah MPF (biru). Ketika siklin dihancurkan pada anafase, MPF mati dan sel dapat menyelesaikan pembelahan.

Sinyal dari luar masuk di sini. Faktor pertumbuhan, seperti faktor pertumbuhan turunan trombosit pada luka, berikatan dengan reseptor dan memulai jalur yang menaikkan kadar siklin serta mendorong sel melewati titik pemeriksaan G₁.

4.6 · Kanker dan apoptosis

saat kendali gagal

Gangguan pada siklus sel dapat berakhir dengan dua cara: sel yang membelah padahal tidak seharusnya, atau sel yang dibuat mati.

Kanker adalah pembelahan sel yang tak terkendali, disebabkan oleh mutasi pada gen-gen yang mengatur siklus. Sel normal dalam cawan berhenti membelah ketika saling bersentuhan (penghambatan bergantung kepadatan) dan membelah hanya ketika menempel pada permukaan (ketergantungan pada penempelan). Sel kanker mengabaikan keduanya dan menumpuk menjadi tumor.

Dua jenis gen terlibat. Proto-onkogen menyandi protein yang memacu pembelahan, seperti reseptor faktor pertumbuhan dan protein penyampai; mutasi yang membuatnya terlalu aktif, yaitu onkogen, bekerja seperti pedal gas yang terus ditekan. Gen penekan tumor menyandi remnya. Yang paling dikenal, p53, menghentikan siklus ketika DNA rusak dan, jika kerusakan tidak dapat diperbaiki, memulai apoptosis. Kanker biasanya memerlukan beberapa mutasi seperti itu dalam satu garis sel.

Apoptosis adalah kematian sel terprogram. Sel mengerut, DNA-nya dipotong-potong, dan sel pecah menjadi fragmen berselaput membran yang ditelan oleh sel lain, tanpa menumpahkan isinya ke jaringan. Apoptosis menyingkirkan sel yang rusak dan membentuk tubuh: pada embrio manusia, apoptosis menghilangkan jaringan di antara jari-jari.

Penggandaan. Kultur sel kanker yang berlipat ganda setiap 24 jam, dimulai dari 1,000 sel:

jam	0	24	48	72	96
sel	1,000	2,000	4,000	8,000	16,000

$N = N_0 \cdot 2^{t/T_d}$ : setelah 96 jam, 4 kali penggandaan, jumlah sel menjadi 16 kali lipat.