细胞通讯与细胞周期

第 4 章 · 细胞通讯与细胞周期

信号,以及它们触发的细胞分裂

细胞之间靠分子相互交流。信号到达,受体捕获它,细胞内的一连串蛋白质再把它传递下去,直到发生某种变化:基因开启、酶开始工作、细胞分裂。

在右侧,一个肾上腺素分子与肝细胞上的受体结合。在细胞内,每个蛋白质都会激活下一级的多个蛋白质,所以表面上的一个信号,最终会变成成千上万个分解糖原的活化酶。

本章跟随这样的信号:它们能传多远,受体如何把它们转化为反应,通路被破坏时会怎样,以及反馈如何让身体保持稳定。接着讲对生长和修复最重要的反应——细胞周期,以及控制它的信号和检查点。这些控制失灵时,就会导致癌症。

4.1 · 细胞通讯

通过接触、局部和远距离

信号是一个细胞释放、另一个细胞检测的分子(配体)。按信号必须传递的距离,信号传导分为三类。

直接接触。动物细胞通过间隙连接相连,植物细胞通过胞间连丝相连,它们共享细胞质:离子和小分子可以直接通过。细胞也可以通过接触来传递信号,即一个细胞表面的蛋白质与另一个细胞的受体结合。呈递抗原的免疫细胞就是这样激活辅助性 T 细胞的。

局部信号传导。细胞分泌局部调节因子,扩散到附近的细胞(旁分泌信号传导)。生长因子就是这样起作用的,胚胎中的形态发生素则告诉细胞自己所处的位置。在突触处,神经元把神经递质释放到狭窄的间隙中,传给一个靶细胞。细菌也会释放信号:当细胞数量足够多时,信号达到阈值,整个种群便一起作出反应(群体感应)。

长距离信号传导。内分泌细胞把激素释放到血液中,由血液带到全身:胰岛素、人生长激素、甲状腺激素、睾酮和雌激素。植物通过维管组织输送激素,或者像乙烯那样通过空气传播。

信号会到达许多细胞,但只有带有相应受体的细胞才会作出反应。在图中,激素经过没有受体的细胞,而作用于有受体的细胞。

4.2 · 信号转导简介

受体接收、信号转导、细胞响应

每条信号通路都有三个阶段。接收:配体与受体结合。转导:受体改变形状,并通过一系列分子传递信号。反应:细胞作出相应的行为。

受体是一种蛋白质,它的结合位点与配体的形状和电荷相匹配,就像酶的活性位点与底物相匹配一样。这就是信号只作用于带有相应受体的细胞的原因,也是形状相似的分子可以阻断或模拟它的原因。

受体位于何处,取决于配体:

在左侧,水溶性配体无法穿过双分子层;它与膜受体结合,受体的形状变化传递到内部的中继蛋白。在右侧,类固醇扩散穿过双分子层,与细胞质中的受体结合,这一复合物作为转录因子进入细胞核,开启某个基因。

反应包括基因表达、酶活性、细胞骨架的变化,以及细胞分裂和细胞死亡。许多通路通过蛋白质修饰来实现,最常见的是一个接一个地给蛋白质添加磷酸基团。

4.3 · 信号转导通路

第二信使、激酶与信号放大

肾上腺素告诉肝细胞释放葡萄糖。它从不进入细胞;由一连串蛋白质把它的信息传到细胞内。

肾上腺素与G 蛋白偶联受体(GPCR)结合,这种受体七次穿过细胞膜。受体改变形状并激活G 蛋白,G 蛋白用 GTP 换下 GDP,并开启腺苷酸环化酶。该酶把 ATP 转变为环腺苷酸(cAMP),这是一种第二信使:分子小、生成快,并在细胞质中扩散。(Ca²⁺ 和 IP₃ 是其他通路中的第二信使。)

cAMP 激活蛋白激酶 A。激酶把 ATP 上的磷酸基团转移到另一个蛋白质上,改变其形状和活性。激酶使激酶磷酸化,这就是磷酸化级联,直到最后一个激酶激活糖原磷酸化酶,后者从糖原上切下葡萄糖。磷酸酶会除去磷酸基团,所以信号停止时通路随之关闭。

信号放大。每一步都会激活多个下一级的分子。每一步的数量如下:

各级的增益相乘:$10\times100\times0.5\times10\times10\times100 = 5\times10^{6}$。包含多个步骤的级联还提供了更多调节信号的位点,并使一个信号可以分支出多种反应。

其他受体的工作方式不同。受体酪氨酸激酶在配体结合时两两配对,并使自身磷酸化,同时启动多条通路。配体门控离子通道则会打开,让离子通过。

4.3 · 信号转导通路的改变

突变、药物和毒素

反应的好坏取决于通路中的每一个环节。无论是突变还是化学物质,只要改变任何一个组分,反应也会随之改变。

在右侧,同一通路的三个副本接收同样的配体脉冲(灰色曲线):

突变。受体结合结构域的改变可能使它无法结合配体;其他部位的改变则可能使它在没有配体时也持续发出信号。无法再关闭的中继蛋白会不断告诉细胞分裂;这类突变的 Ras 蛋白见于许多癌症。

化学物质。拮抗剂与受体结合但不激活它:β受体阻滞剂占据心脏上的肾上腺素受体,从而降低血压;抗组胺药则阻断组胺受体。激动剂则模拟配体。霍乱毒素改变肠道细胞中的一种 G 蛋白,使其一直处于活化状态;cAMP 维持高水平,细胞向外排出 Cl⁻,水随之流出,导致严重腹泻。

疾病也遵循同样的逻辑:在2型糖尿病中,靶细胞对胰岛素反应微弱,信号已经发出,但反应不足。

4.4 · 负反馈

变化触发自身的纠正

在负反馈中,反应会抵消引起它的变化,使系统回到其设定值。身体正是靠它让血糖、体温和水平衡保持基本稳定:这就是稳态。

饭后,血糖升高。胰腺中的 β 细胞检测到后释放胰岛素。胰岛素向肝、肌肉和脂肪细胞发出信号,促使它们摄取葡萄糖,并使肝把葡萄糖储存为糖原,于是血糖回落。当血糖降到设定值以下时,α 细胞释放胰高血糖素,肝分解糖原,血糖又随之上升。

血糖在饭后约 29 分钟达到峰值,到 120 分钟时又接近 90 mg/dL。胰岛素随血糖升高而升高,血糖恢复后便下降:这种调节会自行关闭。

当调节回路出错时。在 1 型糖尿病中,β 细胞被破坏,不能产生胰岛素(灰色曲线):血糖一开始就高,并一直居高不下。在格雷夫斯病中,抗体像甲状腺自身的调节激素一样刺激甲状腺;甲状腺分泌的激素越来越多,却再也无法关闭对它的刺激。

4.4 · 正反馈

变化使自身进一步加剧

在正反馈中,反应会放大引起它的变化,使系统离起始状态越来越远。它用于必须迅速完成的事件,并且需要回路之外的某种因素来终止它。

分娩。胎儿的头部牵拉子宫颈。神经向大脑传递信号,垂体后叶释放催产素。催产素使子宫收缩更强,从而更加牵拉子宫颈,进而释放更多催产素。图中每次宫缩是上一次的 1.45 倍。胎儿娩出后牵拉消失,回路随之停止。

泌乳。婴儿吮吸会触发使乳汁排出的激素,于是婴儿吮吸得更多;断奶则使其结束。果实成熟。成熟的果实产生乙烯气体,乙烯会加速自身及邻近果实的成熟。血液凝固。伤口处的血小板释放化学物质,吸引更多血小板,直到伤口被封住。

4.5 · 细胞周期

间期,然后分裂

细胞周期是细胞从一次分裂到下一次分裂的生命历程。其中大部分是间期,此时细胞生长并复制 DNA;短暂的分裂期(M 期)使细胞一分为二。

对于培养中的人体细胞,整个周期约需 24 小时,其中间期占 23。在图上,每个细胞的 DNA 含量在 S 期从 2C 加倍到 4C,在 G₂ 期和有丝分裂期间保持 4C,当一个细胞变为两个时减半。

S 期之后,人体细胞的 46 条染色体中,每一条都由着丝粒相连的两条相同的姐妹染色单体组成:46 条染色体,92 条染色单体。有丝分裂把每对中的一条分给每个子细胞,因此两个子细胞都得到 46,并且在遗传上与亲代细胞相同。有丝分裂使身体生长、修复组织,也是许多生物进行无性生殖的方式。

G₀ 期。特化的细胞常常离开细胞周期,不再分裂。大多数成熟的神经细胞和肌细胞停留在 G₀ 期;肝细胞在肝受伤时可以重新进入细胞周期。

由快照推算时间。在一份分裂中的细胞样本里,处于各时期的细胞比例就是周期中花在该时期的时间比例。如果 480 个细胞中有 20 个处于有丝分裂期,则 M 期持续 20/480 × 24 h = 1.0 h。

4.5 · 有丝分裂

复制、排列、分离

有丝分裂把基因组的一份完整拷贝分给每个子细胞。它按顺序进行:在 S 期已经复制的染色体先凝缩,再在细胞中部排列,然后分离到相反的两端。

右侧的细胞有 2n = 4:两对同源染色体,红色来自一方亲本,蓝色来自另一方亲本。这是一个连续的过程;通常的名称只是标记各个阶段。

前期。染色质凝缩成紧密的染色体,每条含两条姐妹染色单体。核膜解体,两个中心体相互分开,在二者之间形成由微管组成的纺锤体。

中期。来自两极的微管附着在每条染色体的着丝粒上,每条姐妹染色单体各连一根,染色体排列在赤道板上。

后期。姐妹染色单体分离,被拉向相反的两极。此时每条染色单体都成为独立的染色体:这一刻细胞中含有 8。

末期与胞质分裂。每组染色体周围形成核膜,染色体松开。胞质分裂使细胞质分开:动物细胞在分裂沟处缢裂成两个;植物细胞在中部形成细胞板。

AP 考试考查这些事件的顺序(复制、排列、分离)以及每一步的作用,而不是各时期的名称。

4.6 · 细胞周期的调控

检查点、细胞周期蛋白和 CDK

细胞只在应该分裂时才分裂。在检查点,细胞周期会暂停,直到条件合适。

未通过 G₁ 检查点的细胞不会进入 S 期;它可能进入 G₀ 期。未通过 M 检查点的细胞会停在中期,因此不会丢失任何染色体。

周期蛋白与 CDK。周期蛋白依赖性激酶(CDK)存在于整个细胞周期中,但只有与周期蛋白结合时才有活性。周期蛋白在整个间期持续合成(红色曲线),在有丝分裂中被降解。一旦积累了足够的周期蛋白,周期蛋白–CDK 复合物就会使相关蛋白磷酸化,推动细胞进入下一阶段。触发有丝分裂的复合物是 MPF(蓝色)。当周期蛋白在后期被降解时,MPF 失活,细胞便可以完成分裂。

来自外部的信号也在此起作用。生长因子,例如伤口处的血小板衍生生长因子,与受体结合并启动一条信号通路,使周期蛋白水平升高,推动细胞通过 G₁ 检查点。

4.6 · 癌症与细胞凋亡

调控失效时

细胞周期被破坏,可能有两种结局:细胞在不该分裂时分裂,或者细胞被促使死亡。

癌症是不受控制的细胞分裂,由调控细胞周期的基因发生突变引起。培养皿中的正常细胞相互接触时会停止分裂(密度依赖性抑制),并且只有附着在表面上才会分裂(贴壁依赖性)。癌细胞对这两者都不理会,堆积成肿瘤。

这里涉及两类基因。原癌基因编码促进分裂的蛋白质,例如生长因子受体和信号传递蛋白;使其过度活跃的突变会产生癌基因,就像一直踩下的油门。抑癌基因编码刹车。最著名的 p53 在 DNA 受损时使细胞周期停止,如果损伤无法修复,则启动细胞凋亡。癌症通常需要同一细胞系中出现多个这样的突变。

细胞凋亡是程序性细胞死亡。细胞皱缩,DNA 被切断,并裂解成由膜包裹的碎片,被其他细胞吞噬,内容物不会泄漏到组织中。它清除受损细胞,也塑造身体:在人类胚胎中,它清除手指之间的组织。

倍增。一个癌细胞培养物每 24 小时倍增一次,起始为 1,000 个细胞:

$N = N_0 \cdot 2^{t/T_d}$:经过 96 h,倍增 4 次,细胞数是原来的 16 倍。