細胞通訊與細胞週期

第 4 章 · 細胞通訊與細胞週期

訊號,以及訊號所引發的細胞分裂

細胞用分子彼此溝通。訊號抵達後,受體接住它,細胞內的一連串蛋白質再把訊號傳下去,直到有事情改變:基因被開啟、酵素開始作用、細胞進行分裂。

在右邊,一個腎上腺素分子與肝細胞上的受體結合。細胞內每個蛋白質都會活化好幾個下一階段的蛋白質,所以表面的一個訊號,最後會變成數千個分解肝醣的活化酵素。

本章會跟著這類訊號走:它們能傳多遠、受體如何把它們轉成反應、傳遞路徑壞掉時會發生什麼事,以及回饋如何讓身體維持穩定。接著談對生長與修復最重要的反應——細胞週期,以及控制它的訊號與檢查點。當這些控制失靈,結果就是癌症。

4.1 · 細胞通訊

透過接觸、局部作用與遠距作用

訊號是一個細胞釋出、另一個細胞偵測的分子(配體)。依訊號必須傳多遠,可分為三種。

直接接觸。動物細胞以間隙連接相連,植物細胞以胞間連絲相連,它們共用細胞質:離子和小分子可直接通過。細胞也能靠接觸傳遞訊號,即一個細胞表面的蛋白質與另一個細胞的受體結合。呈現抗原的免疫細胞就是這樣活化輔助型 T 細胞。

局部訊號傳遞。細胞分泌局部調節物,擴散到附近的細胞(旁分泌訊號)。生長因子以這種方式作用,胚胎中的形態發生素則告訴細胞自己所在的位置。在突觸,神經元把神經傳遞物質釋放過狹窄的間隙,作用於單一目標。細菌也會釋放訊號:當細胞數量夠多,訊號達到閾值,整個族群就會一起反應(群體感應)。

長距離訊號傳遞。內分泌細胞把激素釋放到血液中,由血液送到全身:胰島素、人類生長激素、甲狀腺素、睪固酮和雌激素。植物則透過維管束組織傳送激素,或像乙烯一樣經由空氣傳送。

訊號會到達許多細胞,但只有具備對應受體的細胞才會反應。圖中,激素經過沒有受體的細胞,卻作用於有受體的那一個。

4.2 · 訊號轉導簡介

接收、轉導、反應

每條訊號傳遞路徑都有三個階段。接收:配體與受體結合。傳導:受體改變形狀,並把訊號經由一系列分子傳下去。反應:細胞做出某種動作。

受體是一種蛋白質,它的結合位置與配體的形狀和電荷相契合,就像酵素的活性位置契合受質一樣。這就是為什麼訊號只作用於具有其受體的細胞,也是為什麼形狀相似的分子可以阻斷或模擬它。

受體位於何處,取決於配體:

在左邊,水溶性配體無法穿過雙層膜;它與膜受體結合,受體的形狀改變後傳到細胞內的傳遞蛋白。在右邊,類固醇擴散穿過雙層膜,與細胞質中的受體結合,這一對分子再進入細胞核,成為開啟基因的轉錄因子。

反應包括基因表現、酵素活性、細胞骨架的改變,以及細胞分裂和細胞死亡。許多路徑透過蛋白質修飾達成,最常見的是一個接一個蛋白質加上磷酸基。

4.3 · 訊號轉導路徑

第二傳訊者、激酶與放大作用

腎上腺素(adrenaline)告訴肝細胞釋出葡萄糖。它從不進入細胞;是一連串蛋白質把它的訊息帶進去。

腎上腺素與G 蛋白偶聯受體(GPCR)結合,這種受體七次穿過細胞膜。受體改變形狀,活化G 蛋白,G 蛋白以 GTP 換下 GDP,並啟動腺苷酸環化酶。這個酵素把 ATP 變成環狀 AMP(cAMP),它是一種第二傳訊者:分子小、生成快,並在細胞質中擴散。(Ca²⁺ 和 IP₃ 是其他路徑中的第二傳訊者。)

cAMP 活化蛋白激酶 A。激酶把 ATP 的磷酸基轉移到另一個蛋白質上,改變它的形狀和活性。激酶使激酶磷酸化,這就是磷酸化級聯,直到最後一個激酶活化肝醣磷酸化酶,由它從肝醣上切下葡萄糖。磷酸酶會移除磷酸基,所以訊號停止時,路徑就關閉。

放大作用。每一步都會活化許多個下一階段的分子。各步驟的數值如下:

各步的增益會相乘:$10\times100\times0.5\times10\times10\times100 = 5\times10^{6}$。多步驟的級聯也提供更多調節訊號的環節,並讓一個訊號分支到多種反應。

其他受體的運作方式不同。受體酪胺酸激酶在配體結合時成對聚合並使自身磷酸化,同時啟動數條路徑。配體閘控離子通道則會打開,讓離子通過。

4.3 · 訊號轉導路徑的改變

突變、藥物與毒素

反應的好壞取決於路徑中的每一個環節。無論是突變或化學物質,只要改變任一成分,反應就會跟著改變。

在右邊,同一條路徑的三個複本接收相同的配體脈衝(灰色曲線):

突變。受體結合區域的改變可能使它無法與配體結合;其他部位的改變則可能讓它在完全沒有配體時也持續傳送訊號。無法再關閉的傳遞蛋白會不斷告訴細胞分裂;這類突變的 Ras 蛋白見於許多癌症。

化學物質。拮抗劑與受體結合但不活化它:乙型阻斷劑佔據心臟上的腎上腺素受體而降低血壓,抗組織胺則阻斷組織胺受體。促效劑則模擬配體。霍亂毒素會改變腸道細胞中的 G 蛋白,使它一直保持活化;cAMP 維持在高濃度,細胞向外排出 Cl⁻,水也隨之流出,造成嚴重腹瀉。

疾病也遵循同樣的邏輯:在第 2 型糖尿病中,目標細胞對胰島素反應微弱,所以訊號雖已送出,反應卻不足。

4.4 · 負回饋

變化會觸發自身的修正

在負回饋中,反應會對抗引起它的變化,使系統回到設定點。身體就是靠它讓血糖、體溫和水分平衡幾乎維持不變:這就是恆定性。

餐後,血糖上升。胰臟中的 β 細胞偵測到後釋放胰島素。胰島素向肝、肌肉和脂肪細胞發出訊號,使它們吸收葡萄糖,並使肝將葡萄糖儲存為肝醣,於是血糖回降。當血糖低於設定點時,α 細胞釋放升糖素,肝分解肝醣,血糖再度上升。

血糖在餐後約 29 分鐘達到高峰,到 120 分鐘時又接近 90 mg/dL。胰島素隨血糖上升,血糖回復後便下降:這種校正會自行關閉。

當回饋迴路失靈。在第 1 型糖尿病中,β 細胞遭到破壞,無法製造胰島素(灰色曲線):血糖一開始就高,而且持續偏高。在葛瑞夫茲氏病中,抗體像甲狀腺自身的調節激素一樣刺激甲狀腺;甲狀腺製造越來越多的激素,卻再也無法關閉對它的刺激。

4.4 · 正回饋

變化會促使自身進一步擴大

在正回饋中,反應會放大引起它的變化,使系統離原來的狀態越來越遠。它用於必須迅速完成的事件,而且需要迴路之外的因素來終止它。

分娩。胎兒的頭部撐開子宮頸。神經向大腦傳遞訊號,腦下垂體後葉釋放催產素。催產素使子宮收縮得更強,使子宮頸被撐得更開,進而釋放更多催產素。圖中每次收縮是前一次的 1.45 倍。胎兒娩出後,撐開的刺激消失,迴路隨之停止。

哺乳。嬰兒吸吮會引發使乳汁釋出的激素,於是吸吮得更多;斷奶則使其結束。果實成熟。成熟的果實會產生乙烯氣體,加速自身及鄰近果實的成熟。血液凝固。傷口處的血小板釋放化學物質,吸引更多血小板,直到傷口封住為止。

4.5 · 細胞週期

間期,接著細胞分裂

細胞週期是細胞從一次分裂到下一次分裂之間的生命歷程。其中大部分是間期,細胞在此時生長並複製 DNA;短暫的分裂期(M 期)則使細胞分裂。

對於培養中的人類細胞,整個週期約需 24 小時,其中 23 為間期。圖上,每個細胞的 DNA 量在 S 期從 2C 倍增為 4C,在 G₂ 期和有絲分裂期間維持 4C,當一個細胞變成兩個時減半。

S 期之後,人類細胞的 46 條染色體,每一條都是兩條相同的姊妹染色分體,在著絲點相連:46 條染色體,92 條染色分體。有絲分裂使每對中的一條分給每個子細胞,所以兩者都得到 46,並且在遺傳上與親代細胞相同。有絲分裂使身體生長、修復組織,也是許多生物行無性生殖的方式。

G₀ 期。特化的細胞常會離開細胞週期,不再分裂。大多數成熟的神經細胞和肌肉細胞停留在 G₀ 期;肝細胞在肝受傷時可以重新進入細胞週期。

從快照推算時間。在一個分裂中的細胞樣本裡,各時期細胞所占的比例,就是細胞週期花在該時期的比例。若 480 個細胞中有 20 個處於有絲分裂期,則 M 期長 20/480 × 24 h = 1.0 h。

4.5 · 有絲分裂

複製、排列、分離

有絲分裂讓每個子細胞各得到一份完整的基因體。它依序進行:在 S 期已複製的染色體先濃縮,在細胞中央排列,然後分離到兩端。

右邊的細胞為 2n = 4:有兩對同源染色體,紅色來自一方親代,藍色來自另一方。這是連續的過程;通常的名稱只是標示其各個階段。

前期。染色質濃縮成緊密的染色體,每條由兩條姊妹染色分體組成。核膜瓦解,兩個中心體彼此分開,在它們之間長出由微管組成的紡錘體。

中期。來自相對兩極的微管附著在每條染色體的著絲點上,各連接一條姊妹染色分體,染色體排列在中期板上。

後期。姊妹染色分體分離,被拉向相反的兩極。此時每條染色分體本身就是一條染色體:在這一刻,細胞含有 8。

末期與細胞質分裂。每一組染色體周圍形成核膜,染色體鬆開。細胞質分裂把細胞質分開:動物細胞在分裂溝處向內縊縮成兩個;植物細胞則在中間形成細胞板。

AP 考試考的是這些事件的順序(複製、排列、分離)以及各自達成的作用,而不是各個時期的名稱。

4.6 · 細胞週期的調控

檢查點、細胞週期蛋白與 CDK

細胞只在該分裂時才分裂。在檢查點,細胞週期會暫停,直到條件適當為止。

未通過 G₁ 檢查點的細胞不會進入 S 期;它可能進入 G₀ 期。未通過 M 檢查點的細胞會停在中期,因此不會遺失任何染色體。

週期蛋白與 CDK。週期蛋白依賴性激酶(CDK)在整個細胞週期中都存在,但只有與週期蛋白結合時才有活性。週期蛋白在整個間期持續合成(紅色曲線),並在有絲分裂時被分解。當累積了足夠的週期蛋白後,週期蛋白–CDK 複合體會使一些蛋白質磷酸化,帶動細胞進入下一階段。觸發有絲分裂的複合體是 MPF(藍色)。當週期蛋白在後期被分解時,MPF 隨之關閉,細胞便能完成分裂。

來自外部的訊號也在此處介入。生長因子,例如傷口處的血小板衍生生長因子,會與受體結合並啟動一條路徑,使週期蛋白量升高,推動細胞通過 G₁ 檢查點。

4.6 · 癌症與細胞凋亡

當調控失靈時

干擾細胞週期可能有兩種結果:一是細胞在不該分裂時分裂,二是細胞被促使死亡。

癌症是不受控制的細胞分裂,由調控細胞週期的基因發生突變所引起。培養皿中的正常細胞在彼此接觸時會停止分裂(密度依賴性抑制),並且只在附著於表面時才分裂(貼附依賴性)。癌細胞無視這兩項限制,堆疊成腫瘤。

涉及兩類基因。原致癌基因編碼促進分裂的蛋白質,例如生長因子受體和傳遞蛋白;使其過度活躍的突變會形成致癌基因,就像一直被踩住的油門。腫瘤抑制基因則編碼煞車。其中最著名的 p53 會在 DNA 受損時使細胞週期停止,若損傷無法修復,便啟動細胞凋亡。癌症通常需要同一細胞株中發生數個這類突變。

細胞凋亡是程序性細胞死亡。細胞縮小,DNA 被切碎,並裂解成被膜包住的碎片,由其他細胞吞噬,不會使內容物溢入組織。它能清除受損的細胞,也能塑造身體:在人類胚胎中,它會移除指間的組織。

倍增。一個癌細胞培養物每 24 小時倍增一次,起始為 1,000 個細胞:

$N = N_0 \cdot 2^{t/T_d}$:經過 96 h,倍增 4 次,細胞數為原來的 16 倍。