細胞間情報伝達と細胞周期

第4章 · 細胞間情報伝達と細胞周期

シグナルと、それが引き起こす細胞分裂

細胞は分子を使って互いに情報をやりとりします。シグナルが届くと受容体がそれを受け取り、細胞内のタンパク質の連鎖が次々に伝えて、やがて何かが変わります。遺伝子がオンになる、酵素がはたらき始める、細胞が分裂する、などです。

右の図では、エピネフリン1分子が肝細胞の受容体に結合しています。細胞内では各タンパク質が次のタンパク質をいくつも活性化するので、表面での1つのシグナルが、グリコーゲンを分解する何千もの活性型酵素になります。

この章では、こうしたシグナルがどこまで届くのか、受容体がどのように応答へ変えるのか、経路が壊れるとどうなるのか、フィードバックがどのように体を安定に保つのかを追います。そのあと、成長と修復にとって最も重要な応答である細胞周期と、それを制御するシグナルやチェックポイントを扱います。この制御が失われると、がんになります。

4.1 · 細胞間コミュニケーション

接触、局所、遠距離による伝達

シグナルとは、ある細胞が放出し、別の細胞が検出する分子（リガンド）です。どれだけ離れて届くかで、情報伝達は3種類に分けられます。

直接接触。動物細胞はギャップ結合で、植物細胞は原形質連絡でつながり、細胞質を共有します。イオンや小さな分子はそのまま通り抜けます。細胞どうしが触れ合って情報を伝えることもあり、一方の細胞表面のタンパク質がもう一方の受容体に結合します。抗原を提示する免疫細胞は、この方法でヘルパーT細胞を活性化します。

局所的な情報伝達。細胞が局所調節因子を分泌し、近くの細胞へ拡散します（パラクリン情報伝達）。成長因子はこのようにはたらき、胚ではモルフォゲンが細胞に自分の位置を知らせます。シナプスでは、ニューロンが狭い間隙をこえて1つの標的に神経伝達物質を放出します。細菌もシグナルを放出します。細胞数が十分に増えるとシグナルが閾値に達し、集団がそろって応答します（クオラムセンシング）。

長距離の情報伝達。内分泌細胞がホルモンを血液中に放出し、血流が全身へ運びます。インスリン、ヒト成長ホルモン、甲状腺ホルモン、テストステロン、エストロゲンなどです。植物は維管束組織を通して、あるいはエチレンのように空気中を通してホルモンを送ります。

シグナルは多くの細胞に届きますが、対応する受容体をもつ細胞だけが応答します。図では、ホルモンは受容体をもたない細胞を通り過ぎ、受容体をもつ細胞にはたらきかけます。

4.2 · シグナル伝達入門

受容、伝達、応答

どの情報伝達経路にも3つの段階があります。受容：リガンドが受容体に結合します。伝達：受容体の形が変わり、一連の分子を通してシグナルを伝えます。応答：細胞が何らかの反応をします。

受容体はタンパク質で、その結合部位はリガンドの形と電荷にぴったり合います。酵素の活性部位が基質に合うのと同じです。だからシグナルは受容体をもつ細胞にだけはたらき、形の似た分子がそれをふさいだり、まねたりできるのです。

受容体がどこにあるかは、リガンドによって決まります。

左の図では、水に溶けるリガンドは脂質二重層を通り抜けられません。膜受容体に結合し、その形の変化が細胞内の中継タンパク質に伝わります。右の図では、ステロイドが脂質二重層を拡散して通り抜け、細胞質の受容体に結合します。この複合体は転写因子として核に入り、遺伝子をオンにします。

応答には、遺伝子発現の変化、酵素活性の変化、細胞骨格の変化、細胞分裂、細胞死などがあります。多くの経路はタンパク質の修飾によってそこに至ります。たいていはリン酸基を、タンパク質から次のタンパク質へと付加していきます。

4.3 · シグナル伝達経路

セカンドメッセンジャー、キナーゼ、増幅

エピネフリン（アドレナリン）は肝細胞にグルコースを放出するよう指令します。エピネフリン自体は細胞に入りません。タンパク質の連鎖がそのメッセージを細胞内へ運びます。

エピネフリンはGタンパク質共役型受容体（GPCR）に結合します。この受容体は膜を7回貫通しています。受容体の形が変わり、Gタンパク質を活性化します。Gタンパク質は GDP を GTP に交換し、酵素アデニル酸シクラーゼをオンにします。この酵素は ATP を環状 AMP（cAMP）に変えます。cAMP はセカンドメッセンジャーで、小さくて素早くつくられ、細胞質中を拡散します。（Ca²⁺ や IP₃ は、ほかの経路でのセカンドメッセンジャーです。）

cAMP はプロテインキナーゼ A を活性化します。キナーゼは ATP のリン酸基を別のタンパク質に移し、その形と活性を変えます。キナーゼがキナーゼをリン酸化する、これがリン酸化カスケードで、最後のキナーゼがグリコーゲンホスホリラーゼを活性化し、グリコーゲンからグルコースを切り出します。ホスファターゼがリン酸を取り除くので、シグナルが止まると経路もオフになります。

増幅。各段階で次の段階の分子が多数活性化されます。各段階が次の数値だとします。

増幅率は掛け合わされます：$10\times100\times0.5\times10\times10\times100 = 5\times10^{6}$。段階が複数あるカスケードは、シグナルを調節できる場所も増やし、1つのシグナルを複数の応答に枝分かれさせることもできます。

ほかの受容体は別のしくみではたらきます。受容体チロシンキナーゼは、リガンドが結合すると対になり、自分自身をリン酸化して、複数の経路を同時に開始します。リガンド依存性イオンチャネルは開いてイオンを通します。

4.3 · シグナル伝達経路の変化

変異、薬物、毒素

応答の質は、経路のどのつながりにも左右されます。突然変異や化学物質で成分のどれか1つが変われば、応答も変わります。

右の図では、同じ経路の3つのコピーに、同じパルス状のリガンド（灰色の線）が与えられています。

突然変異。受容体の結合ドメインが変化すると、リガンドに結合できなくなることがあります。それ以外の部分の変化では、リガンドがなくてもシグナルを出し続けることがあります。オフにできなくなった中継タンパク質は、細胞に分裂を指令し続けます。このような変異型の Ras タンパク質は、多くのがんで見つかっています。

化学物質。拮抗薬は受容体に結合しますが、活性化はしません。βブロッカーは心臓にあるエピネフリンの受容体をふさいで血圧を下げ、抗ヒスタミン薬はヒスタミン受容体をふさぎます。作動薬はリガンドをまねます。コレラ毒素は腸の細胞の G タンパク質を変化させ、活性型のままにします。cAMP が高いままとなり、細胞が Cl⁻ を汲み出し、水もそれに続いて、ひどい下痢を引き起こします。

病気も同じ理屈で起こります。2型糖尿病では標的細胞のインスリンへの応答が弱く、シグナルは送られても応答が不十分になります。

4.4 · 負のフィードバック

変化が自らの是正を引き起こす

負のフィードバックでは、応答は変化の原因となった変化を打ち消し、系を設定値に戻します。体が血糖値・体温・水分のバランスをほぼ一定に保つしくみで、これを恒常性（ホメオスタシス）といいます。

食事のあと、血糖値が上がります。すい臓のβ細胞がこれを感知してインスリンを分泌します。インスリンは、肝臓・筋肉・脂肪の細胞にグルコースを取り込ませ、肝臓にはグリコーゲンとして貯蔵させるので、血糖値は下がります。血糖値が設定値を下回ると、α細胞がグルカゴンを分泌し、肝臓がグリコーゲンを分解して、血糖値は再び上がります。

血糖値は食後およそ 29 分でピークになり、120 分までに再び 90 mg/dL 付近に戻ります。インスリンは血糖値とともに上がり、血糖値が戻ると下がります。つまり、修正のはたらきは自分で止まります。

ループが壊れるとき。1型糖尿病ではβ細胞が破壊され、インスリンがつくられません（灰色の曲線）。血糖値は高いところから始まり、高いままです。バセドウ病では、抗体が、本来のその調節ホルモンと同じように甲状腺を刺激します。甲状腺はホルモンをどんどんつくり続け、そのホルモンはもはや刺激を止められません。

4.4 · 正のフィードバック

変化がさらに自らを増幅する

正のフィードバックでは、応答は変化の原因となった変化を増幅し、系を出発点からさらに遠ざけます。すばやく完了させる必要のある現象に使われ、ループの外にある何かが終わらせなければなりません。

分娩。赤ちゃんの頭が子宮頸部を引き伸ばします。神経が脳に信号を送り、脳下垂体後葉がオキシトシンを分泌します。オキシトシンは子宮をより強く収縮させ、それが子宮頸部をさらに引き伸ばし、さらに多くのオキシトシンが分泌されます。図では、各収縮は前の収縮の 1.45 倍です。出産で引き伸ばしがなくなると、ループは止まります。

授乳。赤ちゃんが吸うと、乳を出すホルモンが分泌され、赤ちゃんはさらに吸います。離乳でこれは終わります。果実の成熟。熟していく果実はエチレンというガスを出し、これが自分自身と周りの果実の成熟を早めます。血液凝固。傷口の血小板は、さらに血小板を引き寄せる物質を放出し、傷口がふさがるまで続きます。

4.5 · 細胞周期

間期、そして分裂

細胞周期は、細胞が一度分裂してから次に分裂するまでの一生です。そのほとんどは間期で、細胞は成長し、DNA を複製します。短いM期で細胞は分裂します。

培養したヒトの細胞では、周期全体にかかる時間はおよそ 24 時間で、そのうち 23 時間が間期です。グラフでは、細胞あたりの DNA 量はS期に 2C から 4C に倍加し、G₂期と分裂期のあいだ 4C のままで、1つの細胞が2つになると半分になります。

S期のあと、ヒトの細胞の 46 本の染色体はそれぞれ、動原体でつながった2本の同一の姉妹染色分体になっています。つまり 46 本の染色体、92 本の染色分体です。体細胞分裂では各対の一方ずつが娘細胞に渡されるので、どちらも 46 本を受け取り、親と遺伝的に同一になります。体細胞分裂は、体の成長や組織の修復を担い、多くの生物が無性生殖を行う方法でもあります。

G₀期。特殊化した細胞は、しばしば細胞周期を離れて分裂をやめます。成熟した神経細胞や筋細胞の多くはG₀期にとどまります。肝細胞は、肝臓が傷つくと細胞周期に戻ることができます。

スナップショットから時間を求める。分裂中の細胞の標本では、各時期にある細胞の割合が、周期のうちその時期に費やされる時間の割合です。480 個の細胞のうち 20 個が分裂期にあるなら、M期の長さは 20/480 × 24 h = 1.0 h です。

4.5 · 体細胞分裂

複製、整列、分離

体細胞分裂は、ゲノムの完全なコピーを1組ずつ娘細胞に分けます。順序どおりに進みます。S期ですでに複製された染色体が凝縮し、細胞の中央に整列し、両端へ分離します。

右の細胞は 2n = 4 で、2組の相同染色体をもちます。赤は一方の親から、青はもう一方の親からのものです。これは連続した過程で、ふつうの名称はその段階の目印です。

前期。クロマチンが凝縮して密な染色体になり、それぞれが2本の姉妹染色分体からなります。核膜が崩れ、2つの中心体が離れて、そのあいだに微小管の紡錘体をつくります。

中期。両極からの微小管が、各染色体の動原体に、姉妹の一方ずつに付着し、染色体は赤道面に並びます。

後期。姉妹染色分体が分離し、両極へ引かれます。各染色分体はこの時点でそれぞれ独立した染色体です。一瞬、細胞は 8 をもちます。

終期と細胞質分裂。それぞれの組のまわりに核膜ができ、染色体はほどけます。細胞質分裂は細胞質を分けます。動物細胞はくびれ（分裂溝）で2つにくびれ切れ、植物細胞は中央に細胞板をつくります。

AP 試験で問われるのは、これらの出来事の順序（複製、整列、分離）と、それぞれが何を果たすかであり、各期の名称ではありません。

4.6 · 細胞周期の調節

チェックポイント、サイクリン、CDK

細胞は、分裂すべきときにだけ分裂します。チェックポイントでは、条件が整うまで周期が止まります。

G₁チェックポイントを通過できなかった細胞はS期に入らず、G₀期に入ることがあります。M期チェックポイントを通過できなかった細胞は中期で止まるので、染色体は失われません。

サイクリンと CDK。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は周期を通じて存在しますが、サイクリンと結合したときにだけ活性をもちます。サイクリンは間期を通して着実につくられ（赤い曲線）、分裂期に分解されます。十分なサイクリンがたまると、サイクリン–CDK 複合体が、細胞を次の段階へ進めるタンパク質をリン酸化します。分裂期を引き起こす複合体は MPF（青）です。後期にサイクリンが分解されると MPF は不活性になり、細胞は分裂を終えることができます。

外部からのシグナルもここに入ります。傷口での血小板由来増殖因子のような増殖因子は、受容体に結合し、サイクリン量を高める経路を始動させて、細胞をG₁チェックポイントの先へ押し進めます。

4.6 · がんとアポトーシス

制御が働かなくなるとき

細胞周期が乱されると、2通りの結果のどちらかになりえます。分裂すべきでないのに分裂する細胞になるか、死に至らされる細胞になるかです。

がんは制御されない細胞分裂で、細胞周期を調節する遺伝子の突然変異が原因です。シャーレの正常な細胞は、互いに接触すると分裂をやめ（接触阻害）、表面に付着しているときにだけ分裂します（足場依存性）。がん細胞はどちらも無視して積み重なり、腫瘍になります。

関わる遺伝子は2種類あります。原がん遺伝子は、増殖因子受容体や伝達タンパク質など、分裂を促進するタンパク質をコードします。これが過剰に活性化する突然変異をもつもの、つまりがん遺伝子は、アクセルを踏みっぱなしにしたようにはたらきます。がん抑制遺伝子はブレーキをコードします。最もよく知られた p53 は、DNA が損傷すると周期を止め、損傷が修復できなければアポトーシスを開始させます。がんには通常、同じ細胞系列でこうした突然変異が複数必要です。

アポトーシスはプログラムされた細胞死です。細胞は縮み、DNA が切断され、膜に包まれた断片に分かれて他の細胞に取り込まれるので、内容物が組織にこぼれ出ることはありません。傷ついた細胞を取り除き、体の形づくりにも関わります。ヒトの胚では、指のあいだの組織を取り除きます。

倍加。24 時間ごとに倍加するがん細胞の培養で、最初は 1,000 個の細胞から始めた場合：

$N = N_0 \cdot 2^{t/T_d}$：96 時間後、4 回の倍加で、細胞は 16 倍になります。